Nauwkeurig en gericht bewerken van het epigenoom

Ons DNA bevat alle genen waarin de informatie voor erfelijke eigenschappen opgeslagen ligt. Alle cellen in ons lichaam bevatten hetzelfde DNA. Toch bestaat het lichaam uit veel verschillende soorten cellen, zoals spiercellen en zenuwcellen. Om een bepaald soort cel te worden, met een bepaalde functie, worden sommige genen aangezet, en andere genen uitgezet. Het gen voor myosine staat bijvoorbeeld ‘aan’ in spiercellen. Hierdoor produceert deze cel het eiwit myosine. Myosine helpt bij het samentrekken van spiervezels. Een zenuwcel hoeft niet samen te trekken, dus staat hier het gen voor myosine niet aan. Het epigenoom is verantwoordelijk  voor het aan- en uitzetten van genen in een cel, en wordt dan ook het besturingssysteem van ons DNA genoemd. Het genoom is het totaal van alle genen. Het epigenoom kan gezien worden als een soort verpakking om het DNA heen.

Door middel van moleculaire ‘dimmers’, zoals DNA-methylatie, bepaalt het epigenoom of, en hoeveel, het DNA wordt ‘aan’ of ‘uit’ gezet. Deze dimmers zijn dus belangrijk in het reguleren van de uiteindelijke hoeveelheid eiwit die in cellen wordt aangemaakt en zorgen ervoor dat lichaamsprocessen goed op elkaar zijn afgestemd. Dankzij de flexibiliteit van het epigenoom kunnen organismen zich aanpassen aan de omgeving.

Er is veel belangstelling voor de epigenetica: de bestudering van het epigenoom. Als het besturingssysteem van het DNA is verstoord, kan dit leiden tot ontregelde lichaamsprocessen. In sommige gevallen – afhankelijk van op welke genen het epigenoom verstoord is – kan dit leiden tot ziekten. Bestudering van het aansturen (of de regulering) van genen door het epigenoom draagt daarom niet alleen bij aan kennis over hoe genen en cellen werken, maar levert informatie op over gezondheid en het ontstaan en verloop van medische aandoeningen.

Wetenschappers  zijn geïnteresseerd in de stap van lab naar medische behandeling. Door het epigenoom te reprogrammeren is het in de toekomst wellicht mogelijk om ontregelde lichaamsprocessen bij te sturen. Door via het epigenoom genen langdurig aan- of uit te schakelen, en dus de eiwitproductie te reguleren, kan een verstoord lichaamsproces weer hersteld worden. Wellicht kunnen patiënten in de toekomst op deze manier behandeld of zelfs genezen worden.

Ook in de landbouw zijn onderzoekers op zoek naar manieren om belangrijke eigenschappen van gewassen te beïnvloeden. Dit kan door veranderingen in het epigenoom aan te brengen. Zo kan de bloeitijd van planten of het moment van fruitrijping worden aangepast, maar ook de opbrengst of de resistentie tegen stress door bijvoorbeeld droogte.

Omgevingsfactoren, zoals voeding, roken, of blootstelling aan bepaalde stoffen, kunnen veranderingen in het besturingssysteem van het DNA veroorzaken en zo levenslang invloed hebben op eigenschappen en kenmerken van mensen. Ook de sociale omgeving kan invloed hebben op het epigenoom.

Een voorbeeld van de impact van een omgevingsfactor op de regulering van genen komt uit de Hongerwinter (1944/1945) gedurende de Tweede Wereldoorlog. Door ondervoeding van aanstaande moeders veranderde de ontwikkeling van het nog ongeboren kind tijdens een zeer vroege fase van de zwangerschap. Dit bleek uit studies naar kinderen van vrouwen die zwanger waren tijdens de Hongerwinter.

Studies met cellen en dieren laten zien dat het in ieder geval mogelijk is om effectief het epigenoom op specifieke plaatsen te reprogrammeren en hiermee de besturing van lichaamsprocessen te veranderen. Of deze veranderingen langdurig zijn, is echter nog onvoorspelbaar. En juist dít is belangrijk als we succesvol het epigenoom willen bewerken als medische en biotechnologische toepassing. Onderzoekers van het Epi-Guide-Edit consortium gaan daarom de komende vijf jaar op zoek naar een voorspelbare methode om langdurig (maar regelbaar) veranderingen aan te brengen in het epigenoom. Dit doen de onderzoekers met behulp van het CRISPR-Cas-systeem.

Het consortium wil begrijpen welke factoren bepalen waarom sommige genen wél de aangebrachte verandering in het epigenoom onthouden en andere niet. De onderzoekers gaan ook bepalen met welke enzymen het epigenoom van niet-ontvankelijke genen toch kan worden bewerkt. De Epi-Guide-Edit onderzoekers willen hiermee duidelijkheid verkrijgen over algemene ‘instructies’ voor het bewerken van het epigenoom. Door deze instructies vervolgens in zowel zoogdiercellen als plantcellen te testen, kunnen de onderzoekers toetsen of die instructies algemeen geldig zijn. Deze informatie is een belangrijke stap om de technologie toe te passen in de praktijk.

Het bewerken van het epigenoom (epigenetisch reprogrammeren) is niet hetzelfde als genetische modificatie. Bij genetische modificatie veranderen onderzoekers het DNA van bijvoorbeeld planten of dieren. Zo kan er een stukje genetisch materiaal worden overgebracht van het ene organisme naar een ander organisme. Ook kunnen onderzoekers enkel een aantal bouwstenen in het DNA veranderen. Bij het bewerken van het epigenoom brengen onderzoekers geen aanpassing in de bouwsteenvolgorde van het DNA aan. De verandering vindt plaats op het niveau van de epigenetische besturing van een gen, en niet in het DNA. Met het bewerken van het epigenoom kunnen onderzoekers dus verschillende genen in een cel aan- of uitzetten en zo de eigenschappen van de cel veranderen, zonder dat ze veranderingen maken in het DNA van de genen zelf.

Elke nieuwe technologie die tot een baanbrekende vernieuwing kan leiden, zorgt voor onzekerheid en controverse. Zeker als deze ingrijpt op levende organismen. Zo ook het reprogrammeren van het epigenoom. Er zijn niet alleen technische uitdagingen, ook is bijvoorbeeld de regelgeving nog volop in ontwikkeling. Om op een verantwoorde manier technologieën te ontwikkelen is het noodzakelijk om te anticiperen op mogelijk negatieve consequenties van de technologie. Ook is het van belang om te reflecteren op aannames die impliciet of expliciet aanwezig zijn in het onderzoek. Eén van de aannames in dit onderzoeksproject is dat burgers positiever staan tegenover het reprogrammeren van het epigenoom omdat er geen veranderingen in het DNA zullen plaatsvinden.

Hebben burgers inderdaad minder maatschappelijke zorgen over het bewerken van het epigenoom dan over genetische modificatie? Dit is een van de vragen die het Rathenau Instituut zal onderzoeken wanneer het in gesprek gaat met  burgers. Andere vragen zijn: hoe denken burgers over epigenetisch reprogrammeren en hoe denken ze over mogelijke toepassingen in de toekomst? Ook zal het Rathenau Instituut de uitwisseling van kennis en meningen faciliteren tussen burgers en wetenschappers. Zo kunnen onderzoekers waarden die burgers belangrijk vinden, meenemen in de ontwikkeling van deze nieuwe biotechnologie. Het Epi-Guide-Edit consortium zal tevens investeren in het overdragen van kennis door middel van onderwijsprogramma’s.

Onder leiding van Pernette Verschure, hoogleraar Functionele Dynamiek van het Epigenoom (Universiteit van Amsterdam), gaan onderzoekers van diverse universiteiten en hogescholen betrouwbare methodes ontwikkelen waarmee het epigenoom kan worden bewerkt. Hiervoor hebben zij een subsidie van 2,5 miljoen euro ontvangen van NWO uit het Sleuteltechnologieprogramma.